科学上"能做"的项目很多,商业上"值得做"的很少。这一模块教你在烧钱之前回答最贵的那个问题——哪些项目值得做? 用一套可辩护的评分逻辑,而不是直觉。
拿到一个靶点,先别急着想"用哪种分子胶"。要先想清到底该不该用降解、该不该用分子胶。这是三选一,不是默认选降解。一个常见误区是:"靶点不可成药 → 那就上分子胶"——但不可成药未必就适合降解。
靶点有明确活性口袋、阻断功能即可获益。最成熟、最易优化的路径。
需要清除蛋白的"支架/相互作用"功能,而非仅阻断酶活;或抑制易耐药。优先考虑 PROTAC 或分子胶。
需要降解,且存在(或可发现)合适的 E3–底物诱导界面;追求口服小分子的成药性。
立项是多变量判断。五组知识点,缺一不可。点击展开。
先用疾病依赖性判断"降了它有没有用":DepMap 等依赖性数据、遗传学证据、通路必需性。再判断"它适不适合被降解":有没有可被招募的表面、降解后是否产生治疗获益、半衰期与再合成速度是否允许降解维持药效。
三选一见上一节。重点纠正一个流行口号:不可成药 ≠ 适合分子胶。分子胶仍需要一个能形成诱导界面的结构基础;没有可诱导的 E3–底物界面,再"不可成药"也无从下手。把"不可成药"当成分子胶的万能理由,是立项阶段最常见的过度乐观。
这是降解相对抑制的独门优势区。转录因子(无酶活口袋)、起结构支架作用的 scaffold 蛋白、起连接作用的 adapter 蛋白——传统抑制剂往往束手无策,因为没有可阻断的活性位点。但通过降解清除整个蛋白,就能消除它的功能,无论那是酶活还是相互作用。
选 E3 不只看"能不能用",更要看"用了安不安全、可不可设计"。五个维度:组织表达谱(决定在哪些组织起作用、脱靶风险)、亚细胞定位(要和底物在同一区室)、安全性历史(CRBN/VHL 有大量临床数据)、ligandability(有没有可结合的口袋)、以及肿瘤/组织特异性 E3(用只在病灶高表达的 E3,实现空间选择性、降低正常组织毒性)。
同一个靶点,选错适应症照样失败。要回答:哪个适应症里这个靶点依赖性最强、哪类患者最可能获益、有没有可用来富集人群的生物标志物。患者分层既影响临床成功率,也直接影响后面的 PD biomarker(模块 10/11)设计。
把立项判断变成可操作、可辩护的工具。拖动九个维度打分(0–10),并勾选"该维度是否有证据支撑"。关键设计:Go/No-Go 不只看总分——任何一个核心维度缺证据,都会把结论压回"待补证据",这正是本模块要植入的纪律:凭直觉的高分不算数。
评分器里的"E3 匹配度"一项,背后是这五个要素。立项报告里每选一个 E3,都应能逐项回答:
在哪些组织表达?决定起效部位与正常组织脱靶风险。
必须与目标底物处于同一区室,否则诱导邻近无从发生。
CRBN / VHL 有大量临床数据;新 E3 风险未知,需更多验证。
有没有可被小分子结合的口袋?没有口袋就没有起点。
用病灶高表达 E3,实现空间选择性、降低系统毒性。
过关标准:你能交出一份《分子胶项目立项报告》。下面是它必须包含的十个字段。绿色标签代表需要证据支撑,橙色代表最终决策项:
立项报告的好坏,不看篇幅,看两件事:每一项是否有证据支撑(而非"我觉得"),以及 Go/No-Go 是否给出了明确的触发条件——即"满足什么就推进、出现什么就叫停"——而非主观倾向。一份只有结论、没有触发条件的报告,等于没有结论。