列出候选底物
用 AI 路径 + 已知底物偏好,给出一组有优先级的候选 neo-substrate。
✓ 产物:候选清单(含优先级与初步理由) — 但这只是假设的起点
分子胶项目真正的命门,不在"画了什么分子",而在它让谁和谁发生了新关系。这一模块教你怎么提出"它降解了谁"的假设——以及怎么用实验把假设变成证据,而不是停在 AI 的漂亮预测上。
一个蛋白本来不是某个 E3 的底物——它们在细胞里互不相识。分子胶嵌进二者之间,诱导出一个原本不存在的界面,使这个蛋白"变成"了该 E3 的底物。这个被强行招募来的新底物,就是 neo-substrate(新底物)。
所以分子胶研发的第一性问题不是化学,而是关系:这颗分子,究竟把哪个 E3 和哪个蛋白拉到了一起?CRBN 的 neo-substrate space(沙利度胺类药物招募的一系列底物)和经典的 DCAF15–RBM39 模式,都是这一思路的范本——先锁定"谁和谁",分子设计才有方向。
三组知识点,从概念到发现路径。点击展开。
掌握"新底物"的核心定义(见上一节),并熟悉两个范式:CRBN neo-substrate space——IMiD/CELMoD 类分子通过 CRBN 招募 IKZF1/3、CK1α、GSPT1、SALL4 等一系列底物,构成一片"可被招募的底物空间";DCAF15–RBM39——indisulam 类分子让 E3 接头蛋白 DCAF15 招募并降解剪接因子 RBM39,是另一类 E3 的经典范例。
底物之所以能被招募,是因为它表面有一段能嵌进 E3–glue 界面的结构特征——degron(降解识别基序)。常见类型:zinc finger degron(IKZF1/3、SALL4 等锌指蛋白)、β-hairpin / loop / surface motif(GSPT1 等)。理解 degron,就理解了"为什么是这个蛋白被降、那个不被降",也就理解了 E3–substrate 界面的本质——这是后面结构建模(模块 6)的基础。
发现新底物有两条腿:实验路径(蛋白组学、互作验证、rescue/mutation——见 4.4)和 AI 路径(从序列预测 degron、从表面找可诱导界面、从依赖性与表达数据找候选——见 4.5)。本模块的核心纪律就在这里:两条腿不是平等的。AI 路径产出的是假设,实验路径产出的是证据;假设必须经实验验证才能进入证据链。
这几个底物是分子胶领域的"教科书案例"——既是机制范本,也是后面脱靶模块(模块 9)反复出现的高风险蛋白。点击查看每个底物的 E3、degron 类型与意义。
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这张图是整个机制线最重要的一张。左边是 AI 能做的——生成假设;右边是实验能做的——提供证据。中间那道门,任何 neo-substrate 关系都必须穿过才能算数。
实验方法分两类用途:一类用来发现"可能是谁",一类用来验证"真的是它、且依赖这个机制"。一个完整的 neo-substrate 假设,两类都要用到。
AI 可以介入:从序列预测 degron-like motif、从表面找可诱导 PPI 界面、从 DepMap 找依赖靶点、从表达谱找 E3–substrate 共表达、从蛋白组学找 degradation fingerprint、从已知底物学习偏好。
但——这些都是假设生成,不是证据。任何 AI 提出的 neo-substrate 关系,都必须经实验 rescue / mutation 验证,才能进入证据链。
↻ 这一点在模块 9(蛋白组学与机制验证)闭环过关标准:你能交出一份《Neo-substrate 发现策略》——它必须是一条完整的"候选 → 假设 → 验证"链,而不是一堆 AI 候选名单。点击每一步确认你能完成:
逐个点击 → 点亮全部 3 段,即达成本模块产出要求