虚拟筛选与
生成式分子设计

类药化学空间极其庞大(常被估到 10^60 量级),不可能逐个枚举合成。虚拟筛选与生成式设计的本质,是用"先验 + 约束"在这片空间里高效搜索,把候选压缩到少数值得做湿实验的分子——而不是产出更多分子。

两种范式并存:基于结构(structure-based)——有靶点或复合物结构时,做 docking、口袋匹配、结合位点分析;基于配体(ligand-based)——只有已知活性分子时,做相似性、药效团、QSAR。分子胶瞄准的是被"诱导出来的界面"而非单一天然口袋,因此两条范式往往都要用,并先用模块 6 的结构假设来约束搜索方向。

分子怎么"喂"给模型,决定了模型能做什么。三类主流表示:SMILES / SELFIES(字符串)、molecular graph(图,配 GNN)、3D 坐标 / 点云(几何模型)。SELFIES 等表示的好处是几乎总能解码出化学合法的分子。

常见生成模型:VAE、GAN、自回归 Transformer、diffusion、flow。它们的关键差别不在"谁更炫",而在能否做条件生成 / 目标导向生成——即给定约束(E3 口袋、性质区间)只采样满足条件的分子,而不是漫无目的地"画分子"。

让生成"听话"的两个机制:强化学习(把打分函数 scoring function 作为奖励去更新采样策略,REINVENT 是其代表范式)与 active learning(用湿实验结果回标、重训打分器,形成迭代)。没有打分与回标,生成模型只是个高产的"画图工具"。

普通小分子设计优化的是"分子 ↔ 靶点"的二体结合。分子胶 / 降解剂要优化的是一个三体关系:同时让分子锚定 E3(如 CRBN)、招募 neo-substrate、并让二者形成兼容且协同(cooperativity, α>1)的三元界面。结合强未必降解强——这正是模块 0、6、8 反复强调的。

与 PROTAC 不同,分子胶通常没有清晰的"两端 + linker"可以拆开来分别设计。它往往是一个小而平的分子,靠改变 E3 表面的"形状互补性"来诱导出新的蛋白-蛋白界面。这让设计更依赖对界面 / 复合物的建模(衔接模块 4 的 neo-substrate 假设与模块 6 的三元复合物结构),而不是简单拼接 warhead。

因此在生成与打分时,设计目标里必须显式包含:E3 binding、substrate recruitment、ternary interface 兼容、predicted degradation——而不只是一个亲和力分数。这也是 7.4 / 7.5 把这几项标成"机制核心维度"的原因。

上面这些目标互相冲突,不存在同时最优的分子——本质是多目标优化(Pareto),要的是平衡解,不是单项冠军。7.5 的评分器做的就是把多个维度加权折算成一个可排序的得分,但权重的选择本身就带价值判断。

可合成性必须前置:用 SAScore、逆合成感知(retrosynthesis-aware)的生成,在采样阶段就把"做不出来"的分子排除,而不是等到最后才发现漂亮分子无法合成。可合成性是设计约束,不是终点检查。

最后,警惕生成式评估里的虚高指标:validity / uniqueness / novelty 很容易刷得好看;在生成基准上的高分不等于真有用;docking 分数 ≠ 亲和力,novel ≠ 可信,数据泄漏会让模型指标虚高。唯一的 ground truth 是湿实验——这与模块 0 的反炒作一脉相承:AI 给的是优先级与假设,不是结论。