AF3 能不能告诉你这颗分子胶怎么把 E3 和底物粘在一起?能——但它给的是一个值得验证的假说,不是一份机制证据。这一模块教你用结构提出假设,同时清楚地知道:何时该信,何时该疑。
四组知识点,从结构基础到三元建模。点击展开。
先打地基:读懂蛋白结构(域、二级结构、口袋、表面)、会用 PDB 查实验结构、会用 AlphaFold DB 取预测结构。这是后面一切建模的入口——但要记住实验结构与预测结构的可信度不在一个量级。
能力:AF3 能预测含蛋白、核酸、小分子、离子、修饰残基的复合物——这是历史性的进步。限制:在药物发现中,它仍需 docking、MD、实验结构、SAR 与突变共同支撑;绝不能把预测结构当机制证据。详见 6.3 的"能 / 不能"对照。
三元复合物的核心是界面。要会分析 E3 的口袋(分子胶往哪结合)、底物的表面(哪片区域可被诱导接触)、并把 degron motif 映射到结构上(衔接模块 4 的 zinc finger / β-hairpin 等)。这一步把"序列层面的假设"变成"结构层面的假设"。
建模的完整工具链:小分子 docking、protein–protein docking(拼两个蛋白)、MD(看复合物稳不稳)、ternary complex modeling(拼三元)、interface scoring(给界面打分)。关键不是跑完模型,而是做两件验证动作:SAR 一致性检查(模型解释得了已有构效关系吗?)与 突变验证设计(预测的关键位点,突变后该失活——这是把假说推向证据的桥)。
这就是你要在产出物里画的那张图:E3–glue–substrate 三元复合物。点击图中的关键相互作用位点(绿)与可验证突变位点(红),看每个位点的意义。用上方按钮切换显示。
这是本模块要刻进脑子的一张表。AF3 是强大的假说生成器,但把它的输出当成机制判决,是结构 AI 时代最常见的危险误用。切换两栏看清边界:
建模工具链按用途分四类:结构来源、对接、深度学习预测、分子处理。色条标注类别。
DeepTernary(Nat Commun 2025,预印本 arXiv 2502.18875)用 SE(3)-equivariant 编码器与 query-based 解码器、基于 TernaryDB 训练,在 PROTAC benchmark 上达到 SOTA(部分案例 DockQ>0.9),并在更难的分子胶降解剂 benchmark 上用盲对接协议测试。
它代表三元复合物预测正从"人工拼模型"走向端到端深度学习——
但它仍是假说生成器,不是机制判官。过关标准:交出一份《E3–glue–substrate 三元复合物假说》。它必须同时包含五个要素——尤其最后一个,是把它和"一张漂亮结构图"区分开的关键。点击确认你都能完成:
这份假说的价值,不在结构图多漂亮,而在它诚实标注了可信与存疑:哪些接触有 SAR/实验支撑、哪些只是预测;哪些突变能证伪它。一份不写"何时该疑"的三元假说,只是一张看图说话,不是机制假设。