small molecule 结合 E3 / substrate / 界面small molecule → binds E3 / substrate / interface
断点 · breakpoint结合 ≠ 形成有效界面。结合数据漂亮，但若两个蛋白姿态不互补，三元复合物根本立不住。
在画任何结构、跑任何模型之前，先把一件事想透：分子胶的本质不是"小分子降解剂"，而是 small-molecule-induced proximity——用一个小分子，制造两个蛋白之间原本不存在的新关系。
分子胶（molecular glue）是一类小分子，本身往往对单个靶点几乎没有功能性活性。它真正做的事，是嵌在两个蛋白的界面之间，诱导原本不会发生的蛋白–蛋白相互作用——把一个 E3 泛素连接酶和一个它平时不认识的蛋白拉到一起。
这种被强行拉近、原本互不相干的蛋白，就叫 neo-substrate（新底物）。一旦靠得足够近、姿态足够对，E3 就会给它打上泛素标签，送进蛋白酶体降解。降解只是结果之一，本质动作始终是"诱导邻近"。
把分子胶简单理解为 "一种小分子降解剂"。这会让你默认"结合强 = 降解强、活性下降 = 目标被降解"——而这正是模块 0 里要红队掉的第一批假阳性。
小分子嵌在 E3 与底物之间，自身像"胶水"一样稳定一个三元复合物 —— 没有界面互补，就没有降解。
四组知识点，构成你看待任何分子胶项目的坐标系。点击展开每一项。
分子胶以单一小分子诱导两个蛋白靠近，核心是"制造新关系"而非"抑制旧功能"。它通常分子量小、更像传统口服小分子，但发现难、机制难——长期依赖偶然。
关键认知：binding ≠ degradation。结合只是起点，真正决定成败的是诱导出的界面是否能让泛素化高效发生。
抑制剂占据口袋、阻断功能；分子胶不阻断，而是重塑互作网络。PROTAC 用双功能分子连接两端，理性设计强但分子量大、PK 难；分子胶是单分子，更"药"但更难发现。
CELMoD 是 CRBN 调节剂家族（临床验证多，但底物谱与毒性需警惕）。DAC（抗体偶联）、LYTAC（溶酶体）、AUTAC/ATTEC（自噬）则是把"诱导邻近"延伸到不同降解机器与不同底物类型——边界要分清，别混为一谈。
并非所有分子胶都导致降解。降解型诱导泛素化→蛋白酶体清除；非降解型只重编程功能或稳定一个复合物，不一定降谁。
多数明星案例是 E3-dependent（依赖 CRBN、DCAF15 等），但也存在 non-E3 的诱导邻近。按拓扑还分：异源二聚（拉近两个不同蛋白，主流）与同源二聚（拉近两个相同蛋白）。这三组维度决定了你后面该设计什么实验、找什么读出。
沙利度胺、来那度胺这些里程碑分子胶，最初都是先有药效、后才弄清机制——界面是"碰巧互补"的，很难前瞻设计。这就是该领域长期被称作"偶然发现驱动"的原因。
正在改变的是：结构 AI（AF3、三元复合物预测）、结构化数据库（MGTbind、MolGlueDB 等）、生成式设计与蛋白组学读出，正把"撞运气"逐步变成可设计、可验证、可迭代的工程——这正是本课程要交付的能力。但要记住模块 0 的告诫：AI 做的是假设生成，不是机制判官。
同属"诱导邻近 / 靶向降解"，但每种模态的成药逻辑差异很大。先记住分子胶相对其它模态的位置与取舍：
| 模态 | 分子形式 | 优势 | 主要难点 |
|---|---|---|---|
| PROTAC | 双功能分子 | 理性设计较强 | 分子量大、PK 难 |
| 分子胶 | 单小分子 | 更像传统口服小分子 | 发现难、机制难 |
| CELMoD | CRBN 调节剂 | 临床验证较多 | 底物谱与毒性 |
| DAC | 抗体偶联降解剂 | 组织递送优势 | CMC 与机制复杂 |
| LYTAC | 溶酶体降解 | 可降解膜/胞外蛋白 | 递送与组织分布 |
| AUTAC / ATTEC | 自噬降解 | 可拓展底物类型 | 机制与成药性不成熟 |
这八个词会贯穿整个课程。读后面任何模块前，先把它们焊进肌肉记忆。
本模块的过关标准：你能用一张图独立讲清下面这条因果链，并指出每一步可能的"断点"——即机制在哪里可能悄悄失效。点击每个节点，看该步的断点。
逐个点击节点 → 点亮全部 5 个断点，即达到本模块产出要求
本课程对"机制成立"的标准，不是任何单一数据，而是一条完整证据链（见模块 9）。对"AI 有用"的标准，是它可复现地缩小了实验空间，而不是它给出了一个好看的结果。把这条判据刻进每一个模块。
能独立画出"结合 → 诱导互作 → 泛素化 → 降解 → 药效"，并在每一步标注可能断点。
给定一个降解剂，能判断它属于分子胶 / PROTAC / CELMoD / DAC / LYTAC / AUTAC 中的哪一类及其取舍。
在后续模块讨论中，能区分 binding 与 degradation、neo-substrate 与 degron、E3-dependent 与 non-E3。
看到任何"分子胶有效"的结论，第一反应是去问机制在哪一步可能断、证据链是否闭合。